GMP核心原則

《藥品生產質量管理規(guī)范》明確要求：關鍵公用系統(tǒng)需保持“持續(xù)驗證狀態(tài)"。WFI作為無菌藥品生產的直接接觸介質，其質量直接影響產品無菌性、熱原控制等關鍵屬性。停機操作（如計劃性停止運行）等同于主動破壞系統(tǒng)驗證狀態(tài)，違反“持續(xù)受控"的基本原則。

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指南的針對性條款：

EU GMP Annex 1 (2022)：第6.6條強調“WFI系統(tǒng)需持續(xù)循環(huán)于70°C以上（或采用等同控制手段），不得停滯"。

FDA《高純水系統(tǒng)檢查指南》：明確禁止通過停機模擬驗證微生物控制能力，因停機狀態(tài)與正常運行條件存在不可比性。

PDA TR 69（生物膜控制策略）：指出任何停頓均會顯著增加生物膜形成風險，此類操作無法被驗證接受。

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（一）微生物與內毒素失控

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（二）材質與化學穩(wěn)定性破壞

    不銹鋼管道鈍化層失效：停滯水相導致氯離子局部濃縮，誘發(fā)點蝕（ASTM A967標準）。

    TOC升高風險：有機溶出物（如管道潤滑劑）在靜置狀態(tài)下釋放速率提高3-5倍（ISPE數(shù)據(jù)）。

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（一）驗證邏輯缺陷

    傳統(tǒng)驗證依賴“最差條件"測試，但停機狀態(tài)不屬于可接受的“挑戰(zhàn)條件"，而是系統(tǒng)性偏差：

停機無法模擬“偶爾發(fā)生的意外中斷"（如電源故障），因其發(fā)生概率、持續(xù)時間不可預測；

計劃性停機人為規(guī)避了真實故障中的關鍵變量（如溫度梯度突變、壓力波動）。

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（二）數(shù)據(jù)不可靠性

若強行進行停機測試：

    取樣失真：重啟后第一批水樣僅反映沖刷污染，不代表系統(tǒng)恢復能力；

     監(jiān)測盲區(qū)：離線檢測無法捕捉生物膜形成的動態(tài)過程（需在線生物膜監(jiān)測儀）；

    統(tǒng)計失效：微生物生長呈隨機爆發(fā)式，單次測試無統(tǒng)計學意義（需≥30次獨立事件）。

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偏差處理程序

 定義“最大允許中斷時間"（基于生物膜模型計算，通?！?小時）；

    超標響應流程：排放初期水樣→持續(xù)沖洗至≥3倍系統(tǒng)體積→密集取樣（每階段5分鐘）直至達標。

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恢復驗證

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    新廠籌備與系統(tǒng)重啟都需要進行完整的清潔滅菌與驗證，尤其是舊系統(tǒng)不可抗停機后，短時間內微生物負荷會大幅增加、生物膜爆發(fā)形成風險、內毒素超標，種種后果會嚴重影響到我們的重啟驗證與后續(xù)無菌生產。

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我們要如何處理降低風險：

    面對微生物負荷大幅增加、生物膜爆發(fā)、內毒素超標，我們要用高品質的消毒劑進行輔助滅菌，協(xié)同達到無菌標準！推薦使用奧克泰士消毒劑進行消毒滅菌！

    奧克泰士消毒劑有效降低微生物負荷、精準去除生物膜、降低內毒素含量、具有的材料兼容性，幫助恢復系統(tǒng)無菌環(huán)境，穩(wěn)定環(huán)境參數(shù)

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    選擇合適的消毒劑進行消毒滅菌可以有效的解決注射用水系統(tǒng)停機與重啟問題，從源頭治理微生物確保不因內部遺留因素進一步造成實質影響。

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