前言
2025《中國藥典》表明注射劑作為直接進入人體循環(huán)系統(tǒng)的高風(fēng)險制劑，其質(zhì)量安全始終是醫(yī)藥監(jiān)管與產(chǎn)業(yè)發(fā)展的核心焦點。2025年版《中國藥典》的正式實施，標(biāo)志著我國注射劑質(zhì)量控制體系迎來歷史性變革，尤其是在元素雜質(zhì)管控領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了從“經(jīng)驗監(jiān)管"到“科學(xué)治理"的跨越式升級。
本文關(guān)鍵詞：2025《中國藥典》、注射劑、無菌制劑、元素雜質(zhì)管控、微生物、微生物控制、痕量雜質(zhì)檢驗、殺孢子劑、奧克泰士殺孢子劑、潔凈區(qū)、無菌室、潔凈室、制劑質(zhì)量控制。
1.新版藥典收載報告基因法（重組細(xì)胞因子法）用于熱原檢測，相較傳統(tǒng)家兔法，該技術(shù)將內(nèi)毒素檢測靈敏度提升至0.01EU/ml，且避免了動物實驗的個體差異，尤其適用于生物制品（如單克隆抗體注射液）的熱原篩查。這種基于基因工程的生物檢測技術(shù)，通過構(gòu)建響應(yīng)內(nèi)毒素的重組細(xì)胞系，實現(xiàn)了熱原檢測的標(biāo)準(zhǔn)化與高通量，從根本上解決了傳統(tǒng)方法特異性不足、批間差異大的問題。
2.在元素雜質(zhì)控制領(lǐng)域，電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS）從“可選方法"升級為“主流手段"，并新增形態(tài)分析要求。藥典明確區(qū)分砷、鉻等元素的不同化學(xué)形態(tài)（如As3?與As??、Cr3?與Cr??，都具有毒性，國家嚴(yán)格要求限制），要求采用HPLC-ICP-MS聯(lián)用法進行檢測，以精準(zhǔn)評估毒性差異。例如，針對注射劑中可能存在的高毒性價態(tài)元素，藥典規(guī)定了更嚴(yán)格的限度標(biāo)準(zhǔn)，推動檢測技術(shù)從“總量控制"向“活性形態(tài)精準(zhǔn)打擊"轉(zhuǎn)變，顯著提升雜質(zhì)控制的科學(xué)性。
（二）微生物控制技術(shù)的風(fēng)險量化管理
針對注射劑無菌保障的核心痛點，藥典引入基于風(fēng)險評估的微生物控制體系，要求企業(yè)建立全流程微生物監(jiān)控模型（內(nèi)部要求自主建立，要求符合藥典準(zhǔn)則）。在潔凈區(qū)管理中，內(nèi)部潔凈區(qū)的沉降菌檢測頻率從“每周一次"提升至“每批生產(chǎn)后"，并允許采用微生物快速檢測技術(shù)（如ATP生物熒光法、流式細(xì)胞術(shù)）作為放行檢測的補充手段，將無菌檢測周期從14天縮短至48小時。同時，藥典強化了對生產(chǎn)環(huán)境、原輔料及操作人員的微生物負(fù)荷控制，要求建立動態(tài)污染溯源模型，通過實時監(jiān)測數(shù)據(jù)優(yōu)化清潔消毒策略，實現(xiàn)微生物風(fēng)險的量化管理與預(yù)先性控制。
隨著預(yù)灌封注射器、多層共擠輸液袋等新型包材的廣泛應(yīng)用，藥典新增《5510預(yù)灌封注射器通則》，構(gòu)建了覆蓋材料選擇、生產(chǎn)工藝、遷移風(fēng)險的全鏈條規(guī)范。針對包材中可能殘留的金屬催化劑（如硅化劑中的鉑、硫化劑中的鋅），藥典規(guī)定了元素遷移的定量檢測方法，并推薦使用激光剝蝕-ICP-MS進行包材表面微區(qū)分析，確保包材與制劑在儲存、運輸過程中的相容兼容性。這一要求推動行業(yè)從“包材合格即放行"轉(zhuǎn)向“遷移風(fēng)險全周期評估"，建立了“材料特性-工藝參數(shù)-終端質(zhì)量"的關(guān)聯(lián)控制機制。
（一）風(fēng)險分級管理：建立元素雜質(zhì)“三色預(yù)警"機制
1.元素雜質(zhì)分為三類實施差異化控制：
第一類（砷、鎘、汞、鉛）作為人體毒素，無論何種給藥途徑均需嚴(yán)格控制，其每日允許暴露量（PDE）基于毒理學(xué)數(shù)據(jù)設(shè)定嚴(yán)格閾值；第二類（鈷、鎳、釩等）為給藥途徑依賴性毒素，注射劑需重點評估其在生產(chǎn)工藝（如催化劑殘留、設(shè)備材質(zhì)遷移）中的引入風(fēng)險；第三類（鋰、銅、錫等）口服毒性較低，但注射途徑需控制其對血液相容性的影響（如銅離子可能引發(fā)溶血）。企業(yè)需基于ICH Q3D指導(dǎo)原則建立風(fēng)險評估模型，結(jié)合物料來源、工藝參數(shù)、設(shè)備材質(zhì)等因素，對元素雜質(zhì)的潛在風(fēng)險進行量化分級，針對高風(fēng)險元素制定工藝優(yōu)化與檢測策略，實現(xiàn)資源的精準(zhǔn)配置。
2. 生產(chǎn)工藝的“精準(zhǔn)溯源"
針對注射劑生產(chǎn)中的關(guān)鍵工序，藥典新增多項過程控制指標(biāo)，推動質(zhì)量管控從“終端檢驗"向“過程控制"轉(zhuǎn)移：
- 配液環(huán)節(jié)：要求對不銹鋼設(shè)備的金屬元素釋放量進行周期性評估，明確鉻、鎳等元素的遷移限度，倒逼企業(yè)采用耐腐蝕材質(zhì)（如鈦合金、搪玻璃）或優(yōu)化表面處理工藝；
- 滅菌環(huán)節(jié)：建立玻璃包材中硼、鈉等元素的遷移模型，根據(jù)滅菌溫度、時間等參數(shù)設(shè)定動態(tài)限度標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)需通過熱力學(xué)模擬與加速老化試驗，確定良好滅菌工藝參數(shù)；
- 過濾環(huán)節(jié)：強化除菌濾芯的完整性檢測與在線粒子監(jiān)測，要求對≥10μm的可見異物進行實時捕獲與趨勢分析，結(jié)合統(tǒng)計學(xué)方法評估過濾系統(tǒng)的穩(wěn)定性。
藥典強調(diào)藥用輔料的關(guān)聯(lián)審評，要求注射用輔料提供元素雜質(zhì)、微生物負(fù)荷等關(guān)鍵質(zhì)量屬性的檢測報告，且其雜質(zhì)水平不得超過制劑允許暴露量的30%（企業(yè)內(nèi)部多為27%浮動）。在原料管控中，建立“從合成起始物料到終產(chǎn)品"的全鏈條追溯機制，對金屬催化劑、溶劑等可能引入雜質(zhì)的物料實施定點審計，要求供應(yīng)商提供工藝流程圖、雜質(zhì)譜分析及清除率驗證數(shù)據(jù)。這種“原料-輔料-制劑"的雙向追溯體系，將雜質(zhì)控制節(jié)點前移至供應(yīng)鏈源頭，形成“風(fēng)險可識別、來源可追溯、責(zé)任可界定"的質(zhì)量管控閉環(huán)。
盡管藥典與ICH Q3D實現(xiàn)了90%以上的技術(shù)協(xié)調(diào)，但在具體實施中仍存在差異：例如歐盟藥典對注射劑中鋁的PDE值為0.5mg/天，而我國暫定為1mg/天，某企業(yè)出口歐盟的腸外營養(yǎng)制劑因鋁含量超標(biāo)被拒，倒逼其提前執(zhí)行更嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。這種“雙重標(biāo)準(zhǔn)"迫使頭部企業(yè)建立“國際+國內(nèi)"雙質(zhì)量體系，增加了管理復(fù)雜度，如何維護PDE不超標(biāo)成為了多數(shù)企業(yè)的難題。
我們推薦使用奧克泰士殺孢子劑，利用產(chǎn)品的高效滅菌，協(xié)同技術(shù)控制PDE，達到標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量體系的標(biāo)準(zhǔn)，幫助企業(yè)打破面臨的制度推進，質(zhì)量安全品控的雙重壓力。
l 符合2025《中國藥典》規(guī)范，符合新規(guī)理念，對注射劑設(shè)備友好，不影響設(shè)備精密準(zhǔn)確性。
l 對新增檢驗有著實質(zhì)性的數(shù)據(jù)可靠保護。
l 無殘留、無毒衍生物、對人體健康無害，不影響設(shè)備元件、藥品API、包材、輔料穩(wěn)定性。
l 良好的材料兼容性，可以長期規(guī)劃使用。
l 滅菌效率無差異，其主要成分是過氧化氫與銀離子，使用后能夠分解為水和氧氣，不需要后續(xù)沖洗。
l 滅菌效期長，滿足生產(chǎn)批次生產(chǎn)時間，確保流程正常進行，進一步保證了生產(chǎn)效率。
針對新規(guī)推進，面對注射劑微生物，質(zhì)量安全掌控問題，建議采用奧克泰士產(chǎn)品！為生產(chǎn)環(huán)境穩(wěn)定、工作效率、微生物控制保駕護航！我們也將竭誠為您提供專業(yè)技術(shù)服務(wù)：
（1）根據(jù)客戶需求，指導(dǎo)和協(xié)助客戶建立和完善注射劑風(fēng)險保護體系、殘留溶劑、微生物檢驗等體系，包括采樣計劃、預(yù)防性消毒程序等工作。
（2）指導(dǎo)和協(xié)助客戶對實際生產(chǎn)過程中微生物污染進行分析查。
（3）對各類微生物污染問題提供針對性解決方案，指導(dǎo)和協(xié)助客戶執(zhí)行方案直至解決微生物污染問題，提供閉合鏈條式服務(wù)。
（4）提供后續(xù)管控方案，防范微生物污染的再次發(fā)生。
（5）對客戶現(xiàn)用消毒產(chǎn)品/方式的驗證評估提供技術(shù)建議。
（6）根據(jù)客戶需求，對客戶員工進行微生物學(xué)和消毒學(xué)方面的技術(shù)培訓(xùn)。
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